مهارکنندههای SGLT2 گروهی از داروهای خوراکی هستند که در ابتدا برای کاهش قند خون در دیابت نوع دو طراحی شدند. نام کامل انگلیسی آنها Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors است که به معنی مهارکنندههای همانتقالدهنده سدیم و گلوکز نوع دو میباشد. ریشه واژه SGLT از عبارت Sodium-Glucose Linked Transporter گرفته شده و عدد دو به نوع خاصی از این پروتئین در کلیه اشاره دارد. این داروها با مهار بازجذب گلوکز در کلیهها باعث دفع گلوکز از راه ادرار میشوند. مقدار طبیعی قند خون ناشتا کمتر از ۱۰۰ میلیگرم بر دسیلیتر و هموگلوبین گلیکوزیله کمتر از ۵٫۷ درصد است. بیمار معمولی باید بداند که اثر این داروها وابسته به انسولین نیست. این ویژگی آنها را از بسیاری داروهای قدیمی دیابت متمایز میکند. امروزه کاربرد اصلی آنها فراتر از کنترل قند گسترش یافته است.
پروتئین SGLT2 در بخش ابتدایی لوله پروگزیمال کلیه مسئول بازجذب حدود ۹۰ درصد گلوکز فیلترشده است. مهار این پروتئین باعث میشود ۳۰ تا ۶۰ درصد گلوکز بازجذب نشود و همراه با سدیم دفع گردد. این فرایند گلوکوزوری و ناتریورز ایجاد میکند. مقدار طبیعی نرخ فیلتراسیون گلومرولی برآوردشده یا eGFR بالای ۹۰ میلیلیتر بر دقیقه بر ۱٫۷۳ متر مربع سطح بدن است. کاهش حجم مایع خارجسلولی فشار خون را به طور متوسط ۳ تا ۵ میلیمتر جیوه سیستولیک پایین میآورد. بیمار باید بداند که کاهش وزن ۲ تا ۳ کیلوگرمی نیز معمولاً رخ میدهد. اثر کاهنده قند با کاهش eGFR کمتر میشود اما فواید حفاظتی قلب و کلیه حفظ میگردد. این مکانیسم پایه تمام اثرات مفید بعدی است.
مهارکنندههای SGLT2 خطر بستری شدن به علت نارسایی قلبی را بین ۲۵ تا ۳۵ درصد کاهش میدهند. این فایده هم در افراد دیابتی و هم غیردیابتی به اثبات رسیده است. مقدار طبیعی کسر جهشی بطن چپ ۵۰ تا ۷۰ درصد است و این داروها در هر دو گروه کاهشیافته و حفظشده مؤثر بودهاند. مکانیسمهای پیشنهادی شامل کاهش حجم میانبافتی و بهبود کارایی انرژی قلب است. بیمار باید بداند که این اثر مستقل از میزان کاهش قند خون رخ میدهد. مطالعات بزرگ این کاهش خطر را به طور مداوم تأیید کردهاند. شروع دارو حتی در مرحله بستری حاد نیز سودمند شناخته شده است. امروزه این داروها یکی از چهار ستون اصلی درمان نارسایی قلبی محسوب میشوند.
این داروها سرعت افت eGFR را کم کرده و خطر رسیدن به مرحله نهایی بیماری کلیه را به طور معناداری کاهش میدهند. در مطالعات بزرگ خطر پیامدهای ترکیبی کلیوی حدود ۳۰ تا ۴۰ درصد کمتر شده است. مقدار طبیعی نسبت آلبومین به کراتینین ادرار کمتر از ۳۰ میلیگرم بر گرم است و این داروها آلبومینوری را نیز کاهش میدهند. فایده کلیوی حتی در بیماران بدون دیابت ثابت شده است. بیمار باید بداند که در هفتههای اول ممکن است eGFR موقتاً ۵ تا ۱۰ واحد افت کند که معمولاً برگشتپذیر است. ادامه درمان حتی با eGFR پایینتر توصیه میشود. این اثر محافظتی کلیه یکی از دلایل اصلی گسترش استفاده از این گروه دارویی است. راهنماهای تخصصی کلیه آن را خط اول میدانند.
امپاگلیفلوزین یکی از پرکاربردترین اعضای این گروه است و معمولاً با دوز ۱۰ میلیگرم روزانه شروع میشود. برای کنترل قند اضافی دوز تا ۲۵ میلیگرم افزایش مییابد. در مطالعه EMPA-REG OUTCOME خطر مرگ قلبیعروقی ۳۸ درصد کاهش یافت. مقدار هدف هموگلوبین گلیکوزیله در بیشتر بیماران بزرگسال کمتر از ۷ درصد است. این دارو برای نارسایی قلبی با کسر جهشی کاهشیافته و حفظشده تأیید رسمی دارد. بیمار باید بداند که میتوان آن را با eGFR تا ۲۰ میلیلیتر بر دقیقه بر ۱٫۷۳ متر مربع شروع کرد. عارضه شایع عفونتهای قارچی تناسلی است. شواهد قوی آن را به گزینه ترجیحی بسیاری از پزشکان تبدیل کرده است.
داپاگلیفلوزین با دوز استاندارد ۱۰ میلیگرم یکبار در روز مصرف میشود. در مطالعه DAPA-HF خطر بدتر شدن نارسایی قلبی یا مرگ قلبیعروقی ۲۶ درصد کاهش یافت. مقدار طبیعی پپتید ناتریورتیک نوع B کمتر از ۱۰۰ پیکوگرم بر میلیلیتر است و این دارو سطوح آن را بهبود میبخشد. مطالعه DAPA-CKD فایده قوی کلیوی را حتی در غیاب دیابت نشان داد. بیمار باید بداند که برای کنترل قند در eGFR کمتر از ۴۵ میلیلیتر بر دقیقه توصیه نمیشود اما برای حفاظت قلب و کلیه ادامه مییابد. این دارو در تمام طیف کسر جهشی نارسایی قلبی مؤثر است. پایش عملکرد کلیه در شروع درمان ضروری است.
کاناگلیفلوزین با دوز ۱۰۰ میلیگرم شروع و در صورت نیاز تا ۳۰۰ میلیگرم افزایش مییابد. مطالعه CREDENCE فایده قوی کلیوی را در بیماران دیابتی مبتلا به بیماری کلیه مزمن نشان داد. مقدار خطرناک پتاسیم خون بالای ۵٫۵ میلیاکیوالان بر لیتر است و این دارو معمولاً پتاسیم را افزایش نمیدهد. نگرانی اولیه در مورد خطر قطع عضو با دادههای بعدی تعدیل شده است. بیمار باید بداند که عفونتهای تناسلی در این دارو نیز شایع است. در eGFR بین ۳۰ تا ۶۰ میلیلیتر بر دقیقه دوز ۱۰۰ میلیگرم حفظ میشود. این دارو گزینه مناسبی برای بیماران با آلبومینوری بالا محسوب میشود. انتخاب بین اعضای گروه بر اساس دسترسی و پوشش بیمه انجام میگیرد.
این مطالعه در سال ۲۰۱۵ اولین بار فایده قلبیعروقی قوی امپاگلیفلوزین را به اثبات رساند. بیش از هفت هزار بیمار دیابتی با بیماری قلبیعروقی شناختهشده در آن شرکت داشتند. خطر پیامد اصلی ترکیبی ۱۴ درصد و مرگ قلبیعروقی ۳۸ درصد کاهش یافت. مقدار متوسط مدت پیگیری ۳٫۱ سال بود. بیمار باید بداند که این نتیجه غیرمنتظره مسیر تحقیقات بعدی را تغییر داد. بستری شدن به علت نارسایی قلبی ۳۵ درصد کمتر شد. این مطالعه مبنای بسیاری از تأییدهای بعدی قرار گرفت. نتایج آن هنوز مرجع اصلی محسوب میشود.
مطالعه DAPA-HF نشان داد که داپاگلیفلوزین در بیماران نارسایی قلبی با کسر جهشی کمتر یا مساوی ۴۰ درصد مؤثر است. حدود نیمی از شرکتکنندگان دیابت نداشتند و فایده در هر دو گروه مشابه بود. خطر پیامد اصلی ۲۶ درصد کاهش یافت. مقدار متوسط کسر جهشی حدود ۳۱ درصد گزارش شد. بیمار باید بداند که این مطالعه کاربرد دارو را به طور رسمی فراتر از دیابت برد. بهبود کیفیت زندگی نیز مشاهده گردید. نتایج منجر به تأیید رسمی برای درمان نارسایی قلبی شد. این یافته یکی از مهمترین پیشرفتهای درمانی دهه اخیر است.
مطالعات EMPEROR-Reduced و EMPEROR-Preserved فایده امپاگلیفلوزین را در کسر جهشی کاهشیافته و حفظشده اثبات کردند. در هر دو مطالعه خطر بستری نارسایی قلبی یا مرگ قلبیعروقی به طور معناداری کاهش یافت. مقدار کسر جهشی در مطالعه حفظشده بالای ۴۰ درصد بود. بیمار باید بداند که فایده مستقل از وجود یا عدم وجود دیابت است. کاهش بستری حدود ۲۷ تا ۲۹ درصد گزارش شد. این نتایج راهنماها را به توصیه قوی در تمام طیف کسر جهشی واداشت. شروع دارو حتی در بستری حاد نیز بررسی و تأیید شده است. این مطالعات جایگاه دارو را کاملاً تثبیت کردند.
مطالعه DAPA-CKD خطر پیشرفت بیماری کلیه یا مرگ را ۳۹ درصد کاهش داد. شرکتکنندگان با یا بدون دیابت و با eGFR بین ۲۵ تا ۷۵ میلیلیتر بر دقیقه بودند. مطالعه EMPA-KIDNEY نیز نتایج مشابهی با امپاگلیفلوزین نشان داد. مقدار نسبت آلبومین به کراتینین در بسیاری از بیماران بالای ۲۰۰ میلیگرم بر گرم بود. بیمار باید بداند که فایده کلیوی حتی در eGFR پایینتر نیز حفظ میشود. کاهش بستری نارسایی قلبی نیز مشاهده گردید. این مطالعات مبنای توصیه قوی در بیماری کلیه مزمن شدند. ادامه دارو تا شروع دیالیز در بسیاری موارد امکانپذیر است.
انجمن دیابت آمریکا مهارکنندههای SGLT2 را برای بیماران دیابتی با بیماری قلبیعروقی یا خطر بالای آن توصیه میکند. در حضور نارسایی قلبی یا بیماری کلیه این داروها اولویت بالایی دارند. مقدار هدف هموگلوبین گلیکوزیله به صورت فردی تعیین میشود اما معمولاً کمتر از ۷ درصد است. بیمار باید بداند که این داروها میتوانند مستقل از سطح فعلی قند خون شروع شوند. در بیماران با eGFR بالای ۲۰ میلیلیتر بر دقیقه توصیه قوی وجود دارد. ترکیب با متفورمین بسیار رایج است. راهنماهای سالانه این انجمن بهطور منظم بهروزرسانی میشوند. پیروی از این توصیهها استاندارد مراقبت بالینی است.
راهنماهای انجمن قلب اروپا و کالج قلب آمریکا این داروها را در نارسایی قلبی با کسر جهشی کاهشیافته با کلاس توصیه I معرفی کردهاند. در کسر جهشی حفظشده نیز توصیه قوی وجود دارد. مقدار طبیعی فشار خون سیستولیک در بسیاری بیماران کمتر از ۱۳۰ میلیمتر جیوه هدفگذاری میشود. بیمار باید بداند که این داروها بخشی از درمان چهارگانه استاندارد نارسایی قلبی هستند. شروع زودهنگام پس از تشخیص توصیه میشود. در بیماران دیابتی با بیماری آترواسکلروتیک نیز اولویت دارند. این توصیهها بر اساس بالاترین سطح شواهد است. اجرای صحیح آنها بقا و کیفیت زندگی را بهبود میبخشد.
سازمان بهبود پیامدهای جهانی بیماری کلیه مهارکنندههای SGLT2 را برای اکثر بیماران با بیماری کلیه مزمن و eGFR بالای ۲۰ میلیلیتر بر دقیقه توصیه میکند. در حضور آلبومینوری بالا یا دیابت این توصیه قویتر میشود. مقدار طبیعی کراتینین خون در مردان ۰٫۷ تا ۱٫۳ و در زنان ۰٫۶ تا ۱٫۱ میلیگرم بر دسیلیتر است. بیمار باید بداند که کاهش موقت eGFR در شروع درمان طبیعی تلقی میشود. ادامه دارو حتی با افت بیشتر eGFR توصیه میگردد مگر در صورت عدم تحمل. این داروها خطر آسیب حاد کلیه را نیز کاهش میدهند. راهنمای ۲۰۲۴ این سازمان جامعترین منبع فعلی است. متخصصان کلیه بر اساس آن عمل میکنند.
عفونتهای قارچی ناحیه تناسلی شایعترین عارضه این گروه دارویی هستند و در زنان بیشتر مشاهده میشود. علت آن افزایش گلوکز در ادرار است که محیط مناسب رشد قارچ ایجاد میکند. مقدار طبیعی گلوکز ادرار باید منفی باشد و با مصرف این داروها مثبت میشود. بیمار باید بداند که رعایت بهداشت موضعی خطر را به طور قابل توجهی کم میکند. درمان ضدقارچی موضعی یا خوراکی معمولاً کافی است. قطع دارو تنها در موارد عفونتهای مکرر و شدید لازم میشود. مردان نیز ممکن است التهاب قارچی سر آلت را تجربه کنند. آموزش بیمار بخش مهمی از پیشگیری محسوب میشود.
کتواسیدوز دیابتی همراه با قند خون نسبتاً طبیعی عارضه نادر اما جدی این داروها است. علائم شامل تهوع، استفراغ، درد شکم و تنگی نفس است. مقدار طبیعی بتاهیدروکسیبوتیرات خون کمتر از ۰٫۶ میلیمول بر لیتر است و افزایش آن هشداردهنده است. بیمار باید بداند که در بیماری حاد، جراحی یا رژیم بسیار کمکربوهیدرات خطر بالاتر میرود. قطع موقت دارو در این شرایط توصیه میشود. آزمایش کتون در صورت بروز علائم ضروری است. این عارضه بیشتر در بیماران مستعد گزارش شده است. آگاهی بیمار کلید تشخیص و درمان زودهنگام است.
دفع همزمان سدیم و گلوکز میتواند منجر به کاهش حجم مایع و افت فشار خون شود. علائم شامل سرگیجه بهویژه هنگام ایستادن ناگهانی است. مقدار طبیعی سدیم خون ۱۳۵ تا ۱۴۵ میلیاکیوالان بر لیتر است. بیمار باید بداند که مصرف کافی مایعات اهمیت دارد. در سالمندان و مصرفکنندگان همزمان دیورتیک خطر بالاتر است. تنظیم دوز دیورتیک گاهی ضروری میشود. پایش فشار خون در هفتههای اول درمان توصیه میگردد. این عارضه معمولاً با اقدامات ساده قابل مدیریت است.
قبل از شروع درمان اندازهگیری eGFR و الکترولیتهای خون ضروری است. پس از شروع، تکرار eGFR طی چهار تا دوازده هفته توصیه میشود. مقدار طبیعی پتاسیم خون ۳٫۵ تا ۵ میلیاکیوالان بر لیتر است. بیمار باید بداند که کاهش اولیه eGFR نگرانکننده نیست اگر کمتر از ۳۰ درصد باشد. پایش علائم عفونت تناسلی و کمآبی لازم است. در صورت بیماری حاد تماس با پزشک برای تصمیمگیری در مورد قطع موقت مهم است. آزمایش ادرار از نظر کتون در شرایط خاص مفید واقع میشود. پیگیری منظم ایمنی درمان را تضمین میکند.
سالمندان از فواید قلبی و کلیوی این داروها بهرهمند میشوند اما خطر کمآبی در آنها بالاتر است. دوز استاندارد معمولاً بدون تغییر استفاده میشود. مقدار طبیعی eGFR با افزایش سن به تدریج کاهش مییابد و باید در نظر گرفته شود. بیمار یا مراقب باید بداند که علائم سرگیجه را جدی بگیرد. پایش دقیقتر فشار خون و عملکرد کلیه توصیه میشود. فواید بقا در این گروه سنی نیز به اثبات رسیده است. شروع درمان با آگاهی کامل از عوارض احتمالی انجام میگیرد. تصمیمگیری فردیسازیشده بهترین رویکرد است.
استفاده از مهارکنندههای SGLT2 در دوران بارداری توصیه نمیشود. دادههای کافی در مورد ایمنی برای جنین وجود ندارد. مقدار طبیعی قند خون در بارداری با معیارهای سختگیرانهتری کنترل میشود. بیمار باید بداند که در صورت برنامهریزی برای بارداری دارو باید قطع گردد. در دوران شیردهی نیز اطلاعات محدود است و معمولاً اجتناب میشود. انتقال به داروهای ایمنتر مانند انسولین انجام میگیرد. مشاوره پیش از بارداری ضروری است. این محدودیت در برچسب رسمی دارو ذکر شده است.
ترکیب با دیورتیکها ممکن است اثر کاهنده حجم را تقویت کند. انسولین و سولفونیلاورهها خطر افت قند خون را کمی افزایش میدهند. مقدار طبیعی قند خون دو ساعت پس از غذا کمتر از ۱۴۰ میلیگرم بر دسیلیتر است. بیمار باید بداند که تنظیم دوز داروهای کاهنده قند گاهی لازم میشود. تداخل عمده با بیشتر داروهای قلبی وجود ندارد. پایش دقیقتر در شروع ترکیبهای دارویی توصیه میگردد. اطلاع کامل پزشک از تمام داروهای مصرفی حیاتی است. بیشتر تداخلات با مدیریت مناسب قابل کنترل هستند.
مطالعات نشان دادهاند که شروع امپاگلیفلوزین یا داپاگلیفلوزین در دوران بستری یا بلافاصله پس از آن ایمن و مفید است. فایده بالینی نسبتاً زود ظاهر میشود. مقدار طبیعی لاکتات خون کمتر از ۲ میلیمول بر لیتر است. بیمار باید بداند که این رویکرد خطر بستری مجدد را کاهش میدهد. پایش دقیق حجم مایع در روزهای اول مهم است. ادامه درمان پس از ترخیص توصیه میشود. این استراتژی در راهنماهای جدید حمایت شده است. تیم بیمارستان میتواند شروع دارو را هماهنگ کند.
کاهش وزن متوسط ۲ تا ۴ کیلوگرم طی ماههای اول درمان شایع است. این اثر عمدتاً از دست دادن کالری از راه ادرار ناشی میشود. مقدار طبیعی شاخص توده بدنی بین ۱۸٫۵ تا ۲۴٫۹ کیلوگرم بر متر مربع است. بیمار باید بداند که کاهش وزن به فواید متابولیک کمک میکند. فشار خون سیستولیک معمولاً ۳ تا ۵ میلیمتر جیوه کاهش مییابد. این اثر در بیماران مبتلا به پرفشاری خون مفید است. کاهش وزن پایدار با ادامه دارو حفظ میشود. این فواید جانبی ارزشمند تلقی میگردند.
علاوه بر اثر همودینامیک این داروها متابولیسم انرژی قلب را به سمت استفاده بهتر از اجسام کتونی بهبود میبخشند. کاهش بار سدیم داخل سلولی عضله قلب نیز پیشنهاد شده است. مقدار طبیعی اسید اوریک خون کمتر از ۷ میلیگرم بر دسیلیتر در مردان است و این داروها آن را کاهش میدهند. بیمار باید بداند که اثرات ضدالتهابی و ضدفیبروزی نیز مطرح است. افزایش هماتوکریت به دلیل افزایش تولید اریتروپوئیتین مشاهده میشود. این مکانیسمهای متعدد توضیحدهنده فواید گسترده هستند. تحقیقات ادامه دارد تا جزئیات بیشتر روشن شود. درک این مکانیسمها به استفاده منطقیتر کمک میکند.
در بیشتر بیماران درمان طولانیمدت و اغلب مادامالعمر در نظر گرفته میشود. فایده با ادامه منظم دارو حفظ میگردد. مقدار هدف eGFR حفظ هرچه بیشتر عملکرد باقیمانده کلیه است. بیمار باید بداند که قطع خودسرانه خطر بازگشت علائم را افزایش میدهد. در صورت عدم تحمل یا عارضه جدی جایگزین مناسب بررسی میشود. در بیماران تحت دیالیز معمولاً ادامه داده نمیشود. تصمیم قطع باید حتماً با مشورت پزشک گرفته شود. پایبندی بلندمدت کلید بهرهمندی کامل از فواید است.
این داروها به صورت قرص یکبار در روز مصرف میشوند و نیاز به زمان خاص نسبت به وعده غذایی ندارند. پوشش بیمهای در بسیاری کشورها برای اندیکاسیونهای تأییدشده وجود دارد. مقدار هزینه بسته به کشور و نوع بیمه متفاوت است. بیمار باید بداند که فرم ژنریک نیز در بسیاری موارد در دسترس است. آموزش در مورد عوارض و زمان تماس با پزشک ضروری است. نسخه معمولاً توسط متخصص قلب، کلیه یا غدد درونریز نوشته میشود. پیگیری منظم بخشی از مراقبت استاندارد محسوب میشود. دسترسی آسانتر با گسترش تأییدها افزایش یافته است.
مهارکنندههای SGLT2 از داروهای کنترل قند به درمان بنیادی نارسایی قلبی و بیماری کلیه مزمن تبدیل شدهاند. فواید آنها مستقل از وجود دیابت و در طیف وسیعی از بیماران به اثبات رسیده است. مقدار کاهش نسبی خطر بستری نارسایی قلبی حدود ۲۵ تا ۳۵ درصد و پیشرفت بیماری کلیه حدود ۳۰ تا ۴۰ درصد است. راهنماهای معتبر بینالمللی آنها را در اولویت قرار دادهاند. بیمار معمولی با درک مکانیسم و فواید میتواند مشارکت بهتری در روند درمان داشته باشد. عوارض عمدتاً قابل پیشگیری و مدیریت هستند. تحقیقات آینده کاربردهای بیشتری را روشن خواهد کرد. این داروها نمونه موفق گسترش اندیکاسیون بر اساس شواهد علمی قوی هستند.